Validatie van een model van motorische functie voor kinderen met cerebrale parese.
Ontwikkeling van model van motorische functie bij kinderen met cerebrale parese (CP) is niet gedocumenteerd. Het doel van deze studie was om een model van motorische functie bij kinderen met CP te onderzoeken en het model toe te passen om grove motorische functiecurven te construeren voor elk van de 5 niveaus van het Gross Motor Function Classification System (GMFCS). Een gestratificeerde steekproef van 586 kinderen met CP, in de leeftijd van 1 tot 12 jaar, die in Ontario, Canada wonen en bekend zijn bij revalidatiecentra, nam deel. Onderwerpen werden geclassificeerd met behulp van de GMFCS en het model van de motorfunctie werd gemeten met de Gross Motor Function Measure (GMFM). Vier modellen werden onderzocht om curven te construeren die de niet-lineaire relatie tussen leeftijd en model van motorische functie beschreven. Het model waarin zowel de grensparameter (maximale GMFM-score) als de snelheidsparameter (snelheid waarmee de maximale GMFM-score wordt benaderd) variëren per GMFCS-niveau verklaarde 83% van de variatie in GMFM-scores.
De ziekte van Huntington (HD) wordt veroorzaakt door een abnormale uitbreiding van CAG-herhalingen in het gen dat voor huntingtine codeert. De ontwikkeling van therapieën voor de ZvH vereist preklinische testen van geneesmiddelen in diermodellen die de disfunctie en regionaal specifieke pathologie die bij de ZvH wordt waargenomen, reproduceren. We hebben een nieuw knock-in-model van de motor van de ZvH ontwikkeld met een chimere muis/menselijke exon 1 die 140 CAG-herhalingen bevat, ingevoegd in het muriene huntingtine-gen. Deze muizen vertoonden een verhoogde locomotorische activiteit en opvoeding op de leeftijd van 1 maand, gevolgd door hypoactiviteit na 4 maanden en loopafwijkingen na 1 jaar. Gedragssymptomen gingen vooraf aan neuropathologische anomalieën, die pas op de leeftijd van 4 maanden intens en wijdverbreid werden. Deze bestonden uit nucleaire kleuring voor huntingtine en huntingtine-bevattende nucleaire en neuropil-aggregaten die voor het eerst verschenen in het striatum, nucleus accumbens en olfactorische tuberkel. Interessant is dat regio's met vroege pathologie allemaal dichte dopaminerge inputs ontvangen, wat ondersteunend bewijs is voor een rol van dopamine in de ZvH-pathologie.
Formantfrequentiegegevens worden gerapporteerd voor Zweedse klinkers die zowel met een vaste als met een onbeperkte onderkaak zijn geproduceerd. Metingen werden gedaan bij de eerste glottisslag om de interpretatie van de resultaten te beperken tot niet-auditieve feedbackmechanismen. De resultaten gaven aan dat proefpersonen, ondanks fysiologisch onnatuurlijke kaakopeningen, F-patronen konden produceren binnen de variatiebereiken van de normale klinkers. De resultaten worden verklaard door te veronderstellen dat het "onmiddellijke" leren van zeer onbekende taken, zoals compenserende articulatie van klinkers met vaste onderkaak, mogelijk is omdat normale motorprogrammering van spraak inderdaad "compensatoir" is in plaats van dat sprekers voortbouwen op soortgelijke ervaringen uit het verleden of beroep doend op een speciaal model van motorische mechanismen die verschillen van die van natuurlijke spraak. Dat wil zeggen, het werkt in een contextgevoelige modus om luisteraargerichte doelen te bereiken. Aangezien "contexten" een in wezen oneindige klasse van gebeurtenissen vormen, moet de programmering "creatief" zijn of in staat zijn om te gaan met omstandigheden die nog nooit eerder zijn ervaren.
De huidige studie stelt een reproduceerbaar model voor van experimentele degeneratie van het model van motorneuronen bij de rat. Avulsie van ventrale wortels in het volwassen lumbale koord doorsnijdt het model van motoraxonen bij de worteluitgang en leidt 80 weken later tot retrograde celdood van 2% van het model van motorneuronen; dit resultaat volgt op een reeks retrograde veranderingen, waaronder chromatolyse, verlies van transmitterfenotype en accumulatie van gefosforyleerde neurofilamenten in perikarya. Gliacellen die zijn gerekruteerd op de plaats van retrograde beschadiging, brengen zowel microglia-specifieke epitopen tot expressie (zoals geïllustreerd door OX-42 immunoreactiviteit) en macrofaag-specifieke markers (bijv. ED-1 immunoreactiviteit). Macrofaagspecifieke markers worden 7 dagen na de axotomie bijzonder intens en leveren aanvullend bewijs van actieve fagocytose van beschadigde neuronen. Ventrale wortelavulsie is een zeer nuttig model voor het beoordelen van mechanismen van motorneurondood en het testen van het vermogen van trofische factoren en andere middelen om het fenotype te behouden en de overleving te bevorderen.
Aanzienlijk bewijs heeft aangetoond dat het cerebellum een belangrijke rol speelt bij het genereren van bewegingen. Een belangrijk aspect van motorische output is de timing in relatie tot externe stimuli of andere componenten van een beweging. Eerdere studies suggereren dat het cerebellum een rol speelt bij de timing van bewegingen. Hier beschrijven we een neuraal netwerkmodel op basis van de synaptische organisatie van het cerebellum dat getimede reacties kan genereren in het bereik van tientallen milliseconden tot seconden. In tegenstelling tot eerdere modellen komt temporele codering voort uit de dynamiek van de cerebellaire circuits en is deze niet afhankelijk van geleidingsvertragingen, reeksen elementen met verschillende tijdconstanten, noch populaties van elementen die op verschillende frequenties oscilleren. In plaats daarvan wordt tijd geëxtraheerd uit de instantane granule-celpopulatievector. De subset van actieve granulecellen varieert in de tijd vanwege de negatieve feedback van de granule-Golgi-granulecel.
Spinale musculaire atrofie (SMA) wordt veroorzaakt door homozygote mutatie of deletie van het SMN1-gen dat codeert voor de overleving van het motorneuron (SMN)-eiwit, wat resulteert in het selectieve verlies van alfa-motorneuronen. Mensen hebben meestal een of meer kopieën van het SMN2-gen, waarvan het coderende gebied bijna identiek is aan SMN1, behalve dat een puntmutatie splitsing van exon 7 en productie van een grotendeels niet-functioneel SMNDelta7-eiwit veroorzaakt. De ontwikkeling van geneesmiddelen die afwijkende SMN2-splitsing verminderen, is een aantrekkelijke therapeutische benadering voor SMA. Onlangs is een steric block antisense-oligonucleotide (AO) ontwikkeld dat een intronische splitsingsonderdrukker blokkeerde en de opname van SMN2 exon 7 in fibroblasten van SMA-patiënten verbeterde. Hier laten we zien dat periodieke intracerebroventriculaire (ICV) levering van deze AO resulteerde in verhoogde SMN-expressie in hersenen en ruggenmerg tot wel 50% van het niveau van gezonde nestgenoten. Realtime PCR van SMN2-transcripten bevestigde de AO-gemedieerde toename van SMN van volledige lengte.
Er werd een lineair model van timing en foutcorrecties geconstrueerd dat tot doel heeft een verklaring te geven van de mechanismen die ten grondslag liggen aan de prestaties van een proefpersoon in een experimenteel paradigma, waarin het de taak is om een reeks motorische handelingen te synchroniseren met een reeks stimuli. Het model bestaat uit twee foutcorrigerende mechanismen: (1) correcties van de periode (omgekeerde frequentie) van de reeks reacties; (2) correcties van faseverschuiving van die reeks (synchronisatiefout). In dit artikel worden de invloed van de fysiologisch verantwoorde modelvariabelen en van de initiële omstandigheden op de steady-state responssequentie en de stabiliteit van de prestaties van het model geanalyseerd. Het model is stabiel voor foutcorrectiewinsten in het bereik van 0 tot 2. Vergelijking met bekende empirische gegevens ondersteunt de veronderstelling dat redelijke waarden kleiner zijn dan 1. Verder wordt een alternatief voor het lineaire basismodel geïntroduceerd waarin het mogelijke karakter van het proces van subjectieve verwerving van de synchronisatiefout wordt besproken.
Een timingmodel met gesloten lus wordt voorgesteld dat rekening houdt met verschillende fenomenen die worden waargenomen bij taken waarvoor de productie van een reeks motorische handelingen synchroon met een reeks stimuli vereist is. In tegenstelling tot de vorige modellen worden variabelen die beschikbaar zijn voor het centrale zenuwstelsel van een proefpersoon (interne variabelen) en extern meetbare variabelen onderscheiden, en worden verschillende fysiologisch verantwoorde interne variabelen opgenomen. Het model veronderstelt het bestaan van (a) een interne tijdwaarnemer die een referentie-interval produceert dat in een motorbesturingseenheid wordt gebruikt voor de timing van het volgende motorcommando; (b) een intrinsieke (subjectieve) synchronie die berust op enige a posteriori (feedback) informatie over het reeds uitgevoerde begin van de motorische handeling. Er wordt een tweezijdig foutcorrigerend mechanisme verondersteld: (1) periodecorrecties (omgekeerde frequentie) - het referentie-interval (periode) wordt aan het begin van de taak ingesteld volgens het interstimulus-begininterval (s) en later gecorrigeerd voor verschillen .
Brandstofoptimizers zijn beslissingsmodellen (softwareproducten) die door Amerikaanse vrachtwagenladingen steeds meer worden erkend als effectieve hulpmiddelen voor brandstofbeheer. Met behulp van de meest recente prijsgegevens van elke vrachtwagenstopplaats, berekenen deze modellen het optimale tankschema voor elke route dat aangeeft: (i) welke vrachtwagenstopplaats(en) moeten worden gebruikt, en (ii) hoeveel brandstof u moet kopen bij de gekozen vrachtwagenstopplaats( s) om de tankkosten te minimaliseren. In de huidige vorm minimaliseren deze modellen echter alleen de brandstofkosten en negeren of onderschatten andere kosten die worden beïnvloed door de beslissingsvariabelen van de modellen. Op basis van de interviews met vervoerdermanagers, vrachtwagenchauffeurs en leveranciers van brandstofoptimalisatoren, stelt dit artikel een uitgebreid model voor van brandstofoptimalisatie voor motorvervoerders dat rekening houdt met alle kosten die worden beïnvloed door de beslissingsvariabelen van het model. Simulatieresultaten impliceren dat het voorgestelde model niet alleen lagere bedrijfskosten voor voertuigen oplevert dan de commerciële brandstofoptimizers, maar ook oplossingen biedt die vanuit het oogpunt van de bestuurder wenselijker zijn.
Intraspinale transplantatie van menselijke neurale stamcellen vertegenwoordigt een veelbelovende benadering om herstel van functie na spinale trauma te bevorderen. Een dergelijke behandeling kan dienen om: I) trofische ondersteuning te bieden om de overleving van gastheerneuronen te verbeteren; II) de structurele integriteit van het spinale parenchym verbeteren door syringomyelie en littekens in trauma-gewonde gebieden te verminderen; en III) neuronale populaties verschaffen om mogelijk relais te vormen met gastheer-axons, segmentale interneuronen en/of α-motoneuronen. Hier hebben we het effect gekarakteriseerd van intraspinale transplantatie van menselijke foetale, van het ruggenmerg afgeleide neurale stamcellen (HSSC) van klinische kwaliteit op het herstel van de neurologische functie in een rattenmodel van acuut lumbale (L3) compressieletsel. Drie maanden oude vrouwelijke Sprague-Dawley-ratten kregen L3 spinale compressieletsel. Drie dagen na de verwonding werden de dieren gerandomiseerd en kregen ze intraspinale injecties van ofwel HSSC, alleen media of geen injecties. Alle dieren kregen vanaf de dag van celtransplantatie immunosuppressie met tacrolimus, mycofenolaatmofetil en methylprednisolonacetaat en overleefden acht weken.
We hebben eerder aangetoond dat toediening van quercetine na een dwarslaesie in een rattenmodel een significant herstel van de motorische functie veroorzaakte. In hetzelfde model voor ruggenmergcompressieletsel hebben we nu de behandelingsduur gecorreleerd aan de mate waarin de motorische functie hersteld is. METHODEN: Vierenzeventig mannelijke Wistar-ratten werden toegewezen aan acht experimentele groepen. Midden-thoracale dwarslaesie werd veroorzaakt bij de dieren van zeven groepen. Quercetine werd intraperitoneaal toegediend in individuele doses van 25 micromol kg(-1). Het begin van de behandeling was 1 uur na het letsel. De duur van de behandeling varieerde van één enkele injectie tot 10 dagen, met injectiefrequenties van twee of drie keer per dag. BBB-scores (Basso, Beattie en Bresnahan) werden verkregen en weefselconservering op de plaats van de verwonding werd geanalyseerd. RESULTATEN: Geen van de onbehandelde controledieren herstelde voldoende motorische functie om te lopen. Wanneer quercetine tweemaal daags werd toegediend gedurende een periode van ofwel 3 ofwel 10 dagen, herstelde ongeveer 50% van de dieren voldoende motorische functie om te lopen.
Steady-state-analyse wordt uitgevoerd op het kinetische model voor het schakelcomplex van de flagellaire motor van Halobacterium salinarum (Nutsch et al. [16]). Het bestaan en de uniciteit van een positieve stabiele toestand van het systeem is vastgesteld en er wordt aangetoond waarom de stabiele toestand is gecentreerd rond de competente fase, een toestand van de motor waarin deze in staat is te reageren op lichtstimuli. Er wordt ook aangetoond waarom de steady-state verschuift naar de refractaire fase wanneer de steady-state waarde van de responsregulator CheYP toeneemt. Dit werk is een aspect van modellering in de systeembiologie waarin de wiskundige eigenschappen van een model worden vastgesteld.
Het volledige scala aan oorzakelijke factoren bij amyotrofische laterale sclerose (ALS) blijft ongrijpbaar, maar oxidatieve stress wordt erkend als een bijdragende factor. Mutaties in Cu/Zn superoxide dismutase 1 (SOD-1), geassocieerd met familiale ALS, bevorderen wijdverbreide oxidatieve schade. Muizen tot expressie brengende G93A-mutante menselijke SOD-1-muizen vertonen meerdere pathologische veranderingen die kenmerkend zijn voor ALS en zijn daarom nuttig voor therapeutische ontwikkeling. Voedingssuppletie met S-adenosylmethionine (SAM) heeft meerdere neuroprotectieve effecten opgeleverd in muismodellen van leeftijdsgebonden cognitieve pathologie. We onderzochten hierin of SAM-suppletie het verloop van motorneuronpathologie zou kunnen beïnvloeden bij muizen die mutante menselijke SOD-SA tot expressie brengen, vertraagde het begin van de ziekte met 2-3 weken. SAM vertraagde ook kenmerken van neurodegeneratie bij deze muizen en bij ALS, waaronder het voorkomen van verlies van motorneuronen en het verminderen van gliosis, SOD-1-aggregatie, eiwit.
Elektromyografische analyses van presymptomatisch verlies van motorische eenheden in het SOD1-transgene muismodel van amyotrofische laterale sclerose (ALS) hebben tegenstrijdige bevindingen opgeleverd met betrekking tot het begin en het tijdsverloop. We hebben isometrische krachten van de achterpoten en de motoreenheid geregistreerd om het aantal en de grootte van de motoreenheid te bepalen gedurende de levensduur van de muizen. Het aantal motorische eenheden in fast-twitch tibialis anterior, extensor digitorum longus en mediale gastrocnemius-spieren nam af vanaf een leeftijd van 40 dagen, 50 dagen voordat duidelijke symptomen en motoneuronverlies werden gemeld. Het aantal motorunits daalde na duidelijke symptomen in de slow-twitch soleus-spier. De spierkrachten namen parallel met het aantal motoreenheden af, wat wijst op weinig of geen functionele compensatie door ontkieming. Vroege spierspecifieke achteruitgang was te wijten aan selectieve preferentiële kwetsbaarheid van grote, snelle motoreenheden, geïnnerveerd door grote motorneuronen. Grote motorneuronen zijn daarom het meest kwetsbaar bij ALS, waarbij afsterven plaatsvindt voorafgaand aan duidelijke symptomen. We concluderen dat de grootte van motoneuronen, hun axonen en hun motoreenheid belangrijk zijn.
Urine-incontinentie is een slopende aandoening die vooral oudere personen treft. Een belangrijk mechanisme is het gevolg van chronische denervatie van de dwarsgestreepte urethrale sluitspier met bijbehorende fibrose. De auteurs onderzochten het lot van spierprecursorcellen (MPC) die werden geïnjecteerd in een model van dwarsgestreepte urethrale sluitspierbeschadiging dat de histopathologische veranderingen van sluitspierinsufficiëntie reproduceert. De dwarsgestreepte urethrale sluitspier van oudere mannelijke ratten was beschadigd door elektrocoagulatie. MPC werden geïsoleerd uit myofiber-explantaten van ledematen, geïnfecteerd met een adenovirus dat het transgen draagt dat codeert voor bèta-galactosidase, en 37 dagen na verwonding in de sluitspier van hetzelfde dier geïnjecteerd. Dieren werden 5 en 30 dagen na injectie gedood voor beoordeling van de sluitspierfunctie en de vorming van motoreenheden. Elektrocoagulatie resulteerde in een onomkeerbare vernietiging van zowel sfincterische myovezels als zenuwuiteinden, met een functioneel onvermogen van de beschadigde sfincter om een toename van de blaasdruk te ondersteunen; atrofie en fibrose ontwikkelden zich na 1 maand.
De motorneuronziekte spinale musculaire atrofie (SMA) bij kinderen is het gevolg van verminderde expressie van het overlevingsmotorneurongen (SMN). Eerdere studies met in vitro modelsystemen en lagere organismen hebben gesuggereerd dat lage niveaus van Smn-eiwit prenatale ontwikkelingsprocessen in lagere motorneuronen verstoren, wat de neuronale uitgroei, axonvertakking en neuromusculaire connectiviteit beïnvloedt. De mate waarin deze ontwikkelingsroutes bijdragen aan selectieve kwetsbaarheid en pathologie in het neuromusculaire systeem van zoogdieren in vivo blijft onduidelijk. Hier hebben we de presymptomatische ontwikkeling van neuromusculaire connectiviteit onderzocht in differentieel kwetsbare motorneuronpopulaties in Smn(-/-);SMN2-muizen, een model van ernstige SMA. We laten zien dat verlaagde Smn-niveaus geen detecteerbaar effect hebben op morfologische correlaten van presymptomatische ontwikkeling in kwetsbare of stabiele motoreenheden, wat aangeeft dat abnormale presymptomatische ontwikkelingsprocessen waarschijnlijk geen voorwaarde zijn voor daaropvolgende pathologische veranderingen.
De primaire hypothese van deze studie was dat het hoestmotorpatroon, althans gedeeltelijk, wordt geproduceerd door het medullaire respiratoire neuronale netwerk als reactie op input van "hoest" en pulmonale rekreceptorrelaisneuronen in de nucleus tractus solitarii. Computersimulaties van een gedistribueerd netwerkmodel met voorgestelde verbindingen van de nucleus tractus solitarii naar ventrolaterale medullaire respiratoire neuronen produceerden hoestachtige inspiratoire en expiratoire motorpatronen. Voorspelde reacties van verschillende "types" neuronen (I-DRIVER, I-AUG, I-DEC, E-AUG en E-DEC) afgeleid van de simulaties werden in vivo getest. Parallelle en sequentiële reacties van functioneel gekarakteriseerde respiratoire gemoduleerde neuronen werden gevolgd tijdens fictieve hoest bij gedecerebreerde, verlamde, geventileerde katten. Hoestachtige patronen in phrenic en lumbale zenuwen werden opgewekt door mechanische stimulatie van de intrathoracale luchtpijp. Veranderde ontladingspatronen werden gemeten in de meeste soorten respiratoire neuronen tijdens fictieve hoest.
De autosomaal recessieve mutatie mnd2 resulteert in een vroeg optredende motorneuronziekte met snel progressieve verlamming, ernstige spierafbraak, regressie van thymus en milt en overlijden vóór de leeftijd van 40 dagen. mnd2 is toegewezen aan muischromosoom 6 met de genvolgorde: centromeer-Tcrb-Ly-2-Sftp-3-D6Mit4-mnd2-D6Mit6, D6Mit9-D6Rck132-Raf-1, D6Mit11-D6Mit12-D6Mit14. mnd2 bevindt zich in een geconserveerde koppelingsgroep met homologen op humaan chromosoom 2p12-p13. Spinale motorneuronen van homozygote aangetaste dieren zijn gezwollen en kleuren zwak, en elektromyografie onthulde spontane activiteit die kenmerkend is voor spierdenervatie. Myelinekleuring was normaal gedurende de neuraxis. De klinische waarnemingen komen overeen met een primaire afwijking van de functie van de lagere motorneuronen. Dit nieuwe diermodel zal van waarde zijn voor de identificatie van een genetisch defect dat verantwoordelijk is voor motorneuronziekte en voor de evaluatie van nieuwe therapieën.
De ziekte van Parkinson (PD) is een veel voorkomende neurodegeneratieve ziekte die motorische stoornissen vertoont, zoals tremor, akinesie en rigiditeit. In de huidige studie hebben we onderzocht of de zwemtest kan worden gebruikt als een van de technieken voor gedragsmonitoring om motorische handicaps te bestuderen bij door 1-methyl-4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) geïnduceerd parkinsonisme in twee muizenstammen, Balb/c en C57BL/6. Muizen werden behandeld met verschillende doses MPTP (10, 20 en 30 mg/kg, tweemaal, met een tussenpoos van 16 uur) en werden onderworpen aan een zwemtest op de derde dag van de eerste MPTP-injectie. MPTP-geïnduceerde tremor werd na 30 minuten gevolgd en de ontwikkelde akinesie en stijfheid werden 3 uur na de tweede MPTP-behandeling bestudeerd. Hoewel de geproduceerde tremor en akinesie dosisafhankelijk waren en de intensiteit van de tremor vergelijkbaar was in de twee onderzochte muizenstammen, was de laatste respons in C57BL/6 significant lager dan die waargenomen in Balb/c. De stijfheid die werd vertoond in Balb/c-muizen was dosisafhankelijk, maar niet in C57BL/6.
Verschillende bewijzen suggereren dat amyotrofische laterale sclerose (ALS) het functioneren van motorneuronen selectief beïnvloedt, maar elektrofysiologische veranderingen van enkele motorneuronen bij ALS moeten nog worden gedocumenteerd. In het huidige werk is de prikkelbaarheid van motorneuronen getest in een transgeen muismodel van een familiale vorm van ALS, geassocieerd met een mutatie in Cu,Zn-superoxidedismutase (Gly 93 → Ala). Patch-clamp-opnames van membraanpotentiaal in motorneuronen van transgene muizen toonden aan dat ze met een verhoogde frequentie en kortere duur vuren in vergelijking met motorneuronen van controlemuizen. De passieve membraaneigenschappen van deze neuronen waren echter equivalent. Dergelijke resultaten suggereren dat een veranderde prikkelbaarheid van motorneuronen gepaard gaat met een ALS-geassocieerde mutatie en dat dit kan bijdragen aan de pathogenese van de ziekte.
Celvervangingstherapie is algemeen voorgesteld als een behandeling voor meerdere ziekten, waaronder motorneuronziekte. Een verscheidenheid aan donorcellen is getest voor behandeling, waaronder geïsoleerde preparaten uit beenmerg en embryonaal ruggenmerg. Een andere celbron, Sertoli-cellen, is met succes gebruikt in modellen van diabetes, de ziekte van Parkinson en de ziekte van Huntington. Het vermogen van deze cellen om cytoprotectieve eiwitten uit te scheiden en hun rol als 'verpleegstercellen' die de functie van andere celtypen in de testikels ondersteunen, suggereren hun potentieel gebruik als neuroprotectieve cellen. De huidige studie onderzoekt het vermogen van Sertoli-cellen die in het parenchym van het ruggenmerg zijn geïnjecteerd om motorneuronen te beschermen in een muismodel voor amyotrofische laterale sclerose. Zeventig transgene muizen die de mutante (G93A) menselijke Cu-Zn-superoxidedismutase (SOD1) tot expressie brengen, ontvingen een unilaterale spinale injectie van met Sertoli verrijkte testikelcellen in de L4-L5 ventrale hoorn (1×105 cellen in totaal) voorafgaand aan het begin van klinische symptomen .
Een nieuw ontwikkeld bacterieel kunstmatig chromosoom transgeen muismodel (BACHD) reproduceert fenotypische kenmerken van de ZvH, waaronder overwegend neuropil-geassocieerde eiwitaggregatie en progressieve motorische disfunctie met selectieve neurodegeneratieve pathologie. Het is aangetoond dat motorische disfunctie voorafgaat aan neuropathologie bij bachd-muizen. We onderzochten daarom de progressie van synaptische pathologie in piramidale cellen en interneuronen van de oppervlakkige motorische cortex van bachd-muizen. Hele-cel patch-clamp-opnames werden uitgevoerd op laag 2/3 primaire motor corticale piramidale cellen en parvalbumine interneuronen van BACHD-muizen na 3 maanden, wanneer de muizen milde motorische disfunctie beginnen te vertonen, en na 6 maanden, wanneer de motorische disfunctie ernstiger is .
De motorneurondegeneratiemutatie (Mnd) veroorzaakt een laat optredende, progressieve degeneratie van de bovenste en onderste motorneuronen bij muizen. Na het vaststellen van genetische en omgevingscondities die de fenotypes van Mnd/Mnd van +/Mnd-muizen onderscheiden, werd Mnd in kaart gebracht op proximale Chr 8, met behulp van endogene retrovirussen als markers. De locatie op de kaart werd bevestigd met extra gekoppelde polymorfe markeringen. De outcross/intercross paringen met de stam AKR/J, die werden gebruikt om de segregatie van de retrovirale markers met betrekking tot Mnd te volgen, onthulden ook het bestaan van een timing-effect. Ongeveer een vierde van de aangetaste Mnd/Mnd F2-nakomelingen vertoonde een versnelde ziekte. Het Mnd-muismodel moet studie mogelijk maken van mechanismen die het begin en de progressie van specifieke neuronale degeneratie bij zowel dierlijke als menselijke neurologische aandoeningen beïnvloeden.
Het opzetten van menselijke celmodellen van spinale musculaire atrofie (SMA) om motorneuron-specifieke fenotypes na te bootsen, vormt de sleutel tot het begrijpen van de pathogenese van deze verwoestende ziekte. Hier hebben we een nauw representatief celmodel van SMA ontwikkeld door het ziektebepalende gen, survival motor neuron (SMN), in menselijke embryonale stamcellen (hESC's) neer te halen. Onze studie met dit celmodel toonde aan dat het uitschakelen van SMN de neurale inductie of de initiële specificatie van spinale motorneuronen niet verstoort. Met name de axonale uitgroei van spinale motorneuronen was aanzienlijk verminderd en deze ziekte-nabootsende neuronen degenereerden vervolgens. Bovendien werden deze ziektefenotypes veroorzaakt door SMN-volledige lengte (SMN-FL) maar niet door SMN-Delta 7 (zonder exon 7) knockdown, en waren ze specifiek voor spinale motorneuronen. Het herstellen van de expressie van SMN-FL verbeterde volledig alle ziektefenotypes, inclusief specifieke axonale defecten en verlies van motorneuronen. Ten slotte leidde de knockdown van SMN-FL tot overmatige mitochondriale oxidatieve stress.
